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治疗心血管病新思路:靶向作用于赖氨酸去乙酰化酶修饰
发布时间:2019-08-12   点击次数:103次

近日,中国科学院院士、复旦大学生物医学研究院院长葛均波院士团队在Natrue子刊发文指出了心血管病治疗的新思路:靶向作用于赖氨酸去乙酰化酶修饰。

        葛均波等表示,未来的研究重点应放在组织特异性去乙酰化酶抑制剂的设计或寻找组织特异性病理靶标上。

        据悉,大量研究显示,赖氨酸乙酰化修饰与心血管病、癌症等关系密切。赖氨酸乙酰化修饰是一种可逆的蛋白翻译后修饰,由赖氨酸乙酰基转移酶(KATs)催化,由赖氨酸去乙酰化酶(KDACs)去修饰。KATs和KDACs通过组蛋白乙酰化调控基因表达。

        其中,KATs分A、B两型;KDACs分为I类、II类(细分为IIa和IIb类),III类(sirtuins,其中只有SIRT1,SIRT2和SIRT3具有强去乙酰化酶活力)和IV类HDACs四类。

        对于高血压而言,相关血管内皮细胞的研究发现,组蛋白的乙酰化水平与肌细胞增强因子2下游基因的表达和内皮素-1的表达相关联,进而影响到高血压的发生。

        去乙酰化酶HDAC3通过去乙酰化作用增强盐皮质激素受体的转录活性,促进高血压的发展。而去乙酰化酶SIRT3通过调控线粒体蛋白的活力,SIRT1调控eNOS的活力,对高血压的发展起到保护作用。推测去乙酰化酶HDAC3,SIRT1和SIRT3可能是高血压早期诊断和治疗的潜在靶标。

        在心衰的心肌重构过程中,HDAC4、HDAC5和HDAC9通过抑制肥大相关转录因子,抑制心肌肥大,SIRT1、SIRT2、SIRT3也对心肌肥大起到抑制作用,其中SIRT3主要通过调控线粒体功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信号通路抑制心肌纤维化。

        与此同时,研究发现某些类型的HDAC可以促进病理的心肌增生,损害心脏功能。据此,去乙酰化酶的抑制剂和激动剂可能对心脏病理重构具有保护作用。

        心梗患者经过血管再开通治疗后,易引发一过性心肌缺血再灌注损伤,对心肌细胞造成额外的损伤。研究发现,HDAC6可加重缺血再灌注损伤,而位于心肌细胞线粒体中的HDAC1同样对缺血再灌注损伤具有促进作用。

        相反,SIRT1、SIRT3和SIR-T7通过保护线粒体功能或抑制凋亡通路,而缓解缺血再灌注损伤引发的心肌细胞死亡。

        因此,HDAC6和线粒体中HDAC1的抑制剂将是减轻术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物,而Sirtuin家族的激动剂同样有助于心梗术后的恢复。

        除乙酰化外,赖氨酸残基上还可发生不同类型的酰基化修饰。近年来的研究还现,心血管病或心血管病风险因素与赖氨酸酰基化修饰水平具有显着相关性。

        高水平的组蛋白赖氨酸丙酰化、丁酰化和巴豆酰化与肥胖相关,高水平的赖氨酸丙酰化与糖尿病相关,高水平的赖氨酸琥珀酰化与心肌缺血再灌注损伤有关。去乙酰化酶SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3可能是干预这些风险因素和治疗心血管疾病的特异靶点。

        这些均提示抑制促进疾病发生、促进疾病恢复的过程,可实现心血管疾病分子层面的控制。

        据介绍,目前用于治疗癌症的去乙酰化酶抑制剂常与室性心律失常的发生有关,从而限制了使用。

        Isoform-selective去乙酰化酶抑制剂对心血管疾病治疗可能将更安全和有效,如HDAC3抑制剂治疗高血压,HDAC6抑制剂治疗房颤和缓解缺血再灌注损伤。

        与其他去乙酰化酶不同,sirtuin家族的SIRT1,SIRT2,SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的进程。因此,sirtuin激动剂如白藜芦醇(SIRT1激动剂)、SRT2104(SIRT1激动剂)和烟酰胺核糖(泛sirtuin激动剂)是心血管疾病治疗的潜在药物。

        值得关注的是,目前白藜芦醇和烟酰胺核糖对外周动脉疾病、白藜芦醇对扩张型心肌病治疗的临床III期实验正在进行,水飞蓟宾(SIRT3激动剂)对高血压患者的临床IV期实验2018年已完成,说明sirtuin激动剂对于心血管疾病的治疗比现有的去乙酰化酶抑制剂在安全性和有效性上更加有说服力,并有可能对多类型心血管疾病都存在治疗的临床价值。

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